FORSCHUNG

Neben der klinischen Tätigkeit, die in Diagnostik und Behandlung das gesamte Spektrum der modernen Herzchirurgie und der Chirurgie der großen Gefäße abdeckt, spielt sowohl die klinische als auch die experimentelle Forschung in unserer Abteilung traditionell eine wichtige Rolle. Wissenschaftliche Schwerpunkte der Klinik und Poliklinik für Herzchirurgie sind die Erforschung der Möglichkeiten des Einsatzes embryonaler und adulter Stammzellen, die Entwicklung eines vollimplantierbaren Herzunterstützungsystems (Kunstherz) in Zusammenarbeit mit der Deutschen Luft- und Raumfahrtgesellschaft. Ein weiterer Schwerpunkt im Grundlagenbereich liegt in der Erforschung von ischämischen Veränderungen am Herzmuskel, wo eine enge Kooperation mit dem Baylor College of Medicine in Houston besteht. Zusätzlich bestehen klinische Forschungskooperationen mit der Klink für Radiologie im Bereich der nichtinvasiven radiologischen Herzdiagnostik mittels Computertomographie und MRT, sowie mit der Klinik für Kardiologie im Bereich der Therapie und Erforschung von Rhythmusstörungen.

Dabei legen wir besonderen Wert darauf, dass neben dem großen Zweig der Grundlagenforschung, die experimentelle klinische Forschung engen Bezug zu klinischen Problemen und zu den chirurgischen Schwerpunkten unserer Abteilung hat. Ziel ist es, die Resultate möglichst bald für unsere Patienten nutzbar zu machen. Die Forschungsergebnisse werden regelmäßig auf nationalen und internationalen Kongressen sowie in angesehenen Fachjournalen veröffentlicht.

Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen in westlichen Ländern die häufigste Todesursache dar. Unabhängig von der Grunderkrankung (koronare Herzerkrankung, Myokardinfarkt, Kardiomyopathie, Myokarditis) kommt es zu einem Untergang von funktionellen Herzmuskelzellen (Kardiomyozyten), was zu einer Beeinträchtigung der kardialen Pumpfunktion und somit zum klinischen Bild der Herzinsuffizienz führt. Da es sich bei Kardiomyozyten terminal differenzierte Zellen handelt, welche sich nicht regenerieren können, verbleiben im Endstadium der Erkrankung nur die Herztransplantation oder der Einsatz von mechanischen Kreislaufunterstützungssystemen als Therapieoptionen. Beide sind zum einen aufgrund des Mangels an Spenderorganen zum anderen aufgrund von Nebenwirkungen (Blutungs- bzw. Embolieereignisse, Infektionen) und nicht zuletzt aufgrund des hohen Kosten- und Logistikaufwandes in ihrer Einsatzhäufigkeit nur begrenzt einsetzbar.

Aus den genannten Gründen wird jüngst die Möglichkeit des zellulären Gewebeersatzes wissenschaftlich behandelt. Hierbei werden nicht das ganze Organ, sondern einzelne Zellen entweder über die Koronargefäße oder durch direkte Injektion in das Herzmuskelgewebe implantiert.
Tierexperimentelle Studien anderer und der eigenen Arbeitsgruppe zeigten nach Transplantation von embryonalen Kardiomyozyten in infarzierte Herzen eine funktionelle Integration der transplantierten Zellen, was zu einer Verbesserung der kardialen Pumpfunktion führte (Roell et al., 2002). Weiterhin konnte die Arbeitsgruppe jüngst zeigen, dass durch die Transplantation dieser elektrisch koppelnden Zellen die Auslösbarkeit von ventrikulären Rhythmusstörungen, neben dem Pumpversagen die Haupttodesursache nach Myokardinfarkt, signifikant reduziert werden konnte (Roell et al., 2007). Aus ethischen ist dieser Ansatz nicht in die Klinik transferierbar, weshalb gegenwärtig alternative Zellarten intensiv erforscht werden, welche in der Folge kurz dargestellt werden:
Adulte autologe, d.h. aus dem Körper des Patienten entnommene, Stammzellen werden nach Implantation vom Körper nicht abgestoßen und sind aus ethischer Sicht bedenkenlos zu verwenden. Am besten sind hierbei Knochenmarkzellen und Skelettmuskelzellen untersucht. Nach ersten sehr viel versprechenden tierexperimentellen Daten unter Verwendung von Knochenmark abgeleiteten Stammzellen wurden vor allem auch in Deutschland klinische Studien initiiert. Die klinischen Ergebnisse bzgl. einer langfristigen Verbesserung der linksventrikulären Pumpfunktion sind eher enttäuschend und widersprüchlich. Innerhalb der Arbeitsgruppe wurden Knochenmark- abgeleitete Stammzellen im Mausmodell in Zusammenarbeit mit dem Stammzellzentrum der Universität Lund untersucht. Sowohl nach direkter intramyokardialer Implantation als auch nach Mobilisation aus dem Knochenmark konnten die adulten Stammzellen noch nach mehreren Wochen im Infarktgebiet nachgewiesen werden (Nygren et al., 2004). Jedoch zeigte sich bei genauer histologischer Untersuchung, dass die transplantierten Zellen ihren Phänotyp beibehalten hatten und nicht in Muskelzellen transdifferenziert waren. Herzkatheteruntersuchungen ergaben keine Verbesserung der Pumpleistung von transplantierten zu nicht transplantierten Tieren. Weiterhin zeigten sich nach Implantation von mesenchymalen Stammzellen, einer Subpopulation von Knochenmarkzellen, Verkalkungen im Bereich der Injektionsstelle (Breitbach et al., 2007).
Skelettmuskel-Vorläuferzellen wurden vor allem von der Arbeitsgruppe um Prof. Menasche in Paris tierexperimentell und klinisch intensiv untersucht. Hierbei zeigte sich eine Verbesserung der kardialen Pumpfunktion, aber auch eine erhöhte Inzidenz von lebensbedrohlichen ventrikulären Rhythmusstörungen, weshalb diesen Patienten zusätzlich ein Defibrillator implantiert werden musste.
In eigenen tierexperimentellen Studien konnte sowohl die Verbesserung der Pumpfunktion als auch das Auftreten von Rhythmusstörungen reproduziert werden. Durch Überexpression von Connexin43, dem für die elektrische Kopplung von Kardiomyozyten verantwortlichen Protein in den transplantierten Skelettmuskelzellen konnte die Auslösbarkeit von ventrikulären Tachykardien auf ein Niveau wie nach Transplantation von Kardiomyozyten gesenkt werden (Roell et al., 2007). Diese Ergebnisse müssen jedoch zukünftig in einem Großtiermodell bestätigt werden.

Aufgrund der eigenen tierexperimentellen Daten als auch aufgrund der vorliegenden klinischen Daten werden adulte Stammzellen in der Herzchirurgischen Klinik der Universität Bonn derzeit nicht klinisch eingesetzt.

Weiterhin werden embryonale Stammzellen als mögliche Quelle für eine Zellersatztherapie am Herzen untersucht. Dabei werden Zellen während eines sehr frühen Stadiums der Embryonalentwicklung (Blastocystenstadium) aus Embryonen entnommen und in der Zellkultur weiter propagiert. Diese embryonalen Stammzellen (ES) sind pluripotent, d.h. mittels geeigneter Kulturbedingungen können zwar Zellen aller drei Keimblätter, so auch Kardiomyozyten, aber kein Embryo und somit kein Lebewesen generiert werden. Der Vorteil von ES Zell-abgeleiteten Kardiomyozyten ist, dass neben anderen Zelltypen auch funktionelle Kardiomyozyten in zumindest theoretisch unbegrenzter Menge generiert werden könnten. Die entstandenen Kardiomyozyten isoliert aus dem Zellverband gewinnen stellt momentan die größte Hürde für einen klinischen Einsatz dar, da durch Co-Transplantation von undifferenzierten ES-Zellen Tumore entstehen können. Innerhalb der Arbeitsgruppe konnte durch Expression eines Antibiotika-Resistenzgens in den sich bildenden Kardiomyozyten eine hochreine Zellpopulation gewonnen werden. Nach Transplantation dieser Zellen in infarzierte Herzen konnte die Pumpfunktion verbessert, die Tumorbildung weitgehend unterdrückt werden (Kolossov et al., 2006).

Durch die jüngst gelungene Reprogrammierung adulter somatischer Zellen können so genannte induzierte pluripotente Stammzellen (IPS) generiert werden, die ähnliche Eigenschaften wie embryonale Stammzellen zu besitzen scheinen, immunologisch kompatibel aus Zellen des potentiellen Empfängers generiert werden könnten und im Gegensatz zu ES-Zellen keine ethischen Fragen aufwerfen.

Sämtliche dargelegten tierexperimentellen Studien wurden und werden in enger Zusammenarbeit am Institut für Physiologie I der Universität Bonn (Direktor: Prof. Dr. med. B. Fleischmann) durchgeführt. Detaillierte Informationen sind den im Folgenden aufgelisteten Publikationen zu entnehmen.

Forschungsschwerpunkte: myokardiale Ischämie und Reperfusion, Gewebeumbau, Inflammation, Endocannabinoide

Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich seit Jahren mit den pathophysiologischen Mechanismen der Ischämie und Reperfusion (I/R) und dem daraus resultierenden Gewebeumbau des Herzens. Insbesondere wird dabei der Einfluss der inflammatorischen Mediatoren und Zellen auf das Überleben der Kardiomyozyten, bzw. auf die Ausbildung einer Narbe nach Myokardinfarkt untersucht. Wir entwickelten hierfür zwei Mausmodelle um klinisch relevante Untersuchungen durchführen zu können:

  • Modell der ischämischen Kardiomyopathie nach repetitiver, kurzzeitiger I/R und
  • Modell des reperfundierten Myokardinfarkts.

Das Mausmodell der ischämischen Kardiomyopathie wird nur von wenigen Gruppen weltweit verwendet und führt zur Ausbildung einer reversiblen, interstitiellen Fibrose mit ventrikulärer Dysfunktion. Die dabei auftretenden morphologischen Veränderungen im Herzen besitzen viele Ähnlichkeiten mit dem menschlichen hibernierenden Myokard. Unsere bisherigen Untersuchungen zeigen einen wichtigen Einfluss der reaktiven Sauerstoffradikale und der transienten Entzündungsreaktion auf die regelrechte Ausbildung der myokardialen Fibrose. Weiterhin wird das Überleben der Kardiomyozyten durch eine Stoffwechselumstellung von Fettsäure- auf Glukoseverwertung gesichert und damit der Zustand der Hibernation erreicht.
Das Modell des reperfundierten Myokardinfarktes führt zum irreversiblen Verlust der Kardiomyozyten und rascher Ausbildung einer stabilen Narbe. Auch in diesem Prozess spielt die Entzündungsreaktion eine entscheidende Rolle in der Ausbildung von Granulationsgewebe und anschließender Narbenbildung. Unsere Experimente zeigen eine wichtige Rolle für Chemokine in diesem Prozess, die einen Einfluss auf die Funktion der Makrophagen und Fibroblasten haben.

Die zellulären Interaktionen zwischen Kardiomyozyten, Fibroblasten und Makrophagen werden weiterhin in unserer Arbeitsgruppe unter Verwendung von Zellkultur erforscht. Die zugrunde liegenden Pathomechanismen werden durch Messung der Genexpression auf der mRNA- und Proteinebene aufgeklärt, während die pathomorphologischen Veränderungen durch histologische und immunohistochemische Techniken untersucht werden.

Aktuell untersucht unsere Arbeitsgruppe in Kooperation mit Dr. med. Daniela Wenzel und Prof. Dr. med. Bernd K. Fleischmann, Institut für Physiologie I der Universität Bonn, die Bedeutung von Endocannabinoiden und deren Rezeptoren im kardiovaskulären System im Rahmen der Forschergruppe 926 der DFG, Sprecher Prof. Dr. rer. nat. Andreas Zimmer, Institut für Molekulare Psychiatrie der Universität Bonn.

Wir suchen immer engagierte Doktoranden für anspruchsvolle experimentelle Arbeiten. Die Studenten der Medizinischen Fakultät oder der Biomedizin werden während einer 6- oder 12-monatiger Tätigkeit (Urlaubssemester) bei uns in die DFG-Forschergruppe 926 integriert und nehmen an allen Aktivitäten dieser Gruppe teil.

Ausgewählte Publikationen:

  • Dewald O, Frangogiannis NG, Zoerlein M, Duerr GD, Klemm C, Knuefermann P, Taffet G, Michael LH, Crapo JD, Welz A, Entman ML. Development of murine ischemic cardiomyopathy is associated with a transient inflammatory reaand dependent on reactive oxygen species. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:2700-2705
  • Dewald O, Sharma S, Adrogue J, Salazar R, Duerr GD, Crapo JD, Entman ML, Taegtmeyer H. Downregulation of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha gene expression in a mouse model of ischemic cardiomyopathy is dependent on reactive oxygen species and prevents lipotoxicity. Circulation 2005;112:407-415
  • Dewald O, Ren G, Duerr GD, Zoerlein M, Klemm C, Gersch C, Tincey S, Michael LH, Entman ML Frangogiannis NG. Of mice and dogs: species-specific differences in the inflammatory response following myocardial infarction. Am J Pathol, 2004;164:665-677
  • Dewald O, Zymek P, Winkelmann K, Koerting A, Ren G, Abou-Khamis T, Michael LH, Rollins BJ, Entman ML, Frangogiannis NG. CCL2/Monocyte Chemoattractant Protein-1 regulates inflammatory responses critical to healing myocardial infarcts. Circ Res 2005;96:881-889