GRUNDLAGENFORSCHUNG

Arbeitsgruppe Molekulare Kardiologie

Fokus Endocannabinoidsystem

Entzündliche Effekte im Rahmen der Bildung atherosklerotischer Läsionen werden durch Zellen des angeborenen und des adaptiven Immunsystems, sowie durch Endothelzellen vermittelt. Das Endocannabinoidsystem (ECS), welches sowohl von Immunzellen als auch von Endothelzellen exprimiert wird, ist dabei von Bedeutung für die Regulation dieser entzündlichen Mechanismen.

Das ECS besteht aus den beiden Cannabinoidrezeptoren 1 und 2 (CB1, CB2), sowie einem dritten, ebenfalls G-Protein-gekoppelten Rezeptor, GPR 55. Der Klonierung der CB-Rezeptoren folgte die Entdeckung deren endogener Liganden Arachidonylethanolamid (AEA, Anandamid) und 2-Arachidonylglycerol (2-AG), sowie der Liganden-synthetisierenden und -abbauenden Enzyme.

In verschiedenen Publikationen konnten wir nachweisen, dass der CB1 Rezeptor atherogene Effekte vermittelt, während der CB2 Rezeptor atheroprotektiv wirkt. Besonders interessant ist daher die Wirkungsweise der körpereigenen Cannabinoide, welche Liganden beider CB-Rezeptoren darstellen. In rezenten Publikationen konnten wir den beiden körpereigenen Cannabinoiden, AEA und 2-AG, eine atherogene Wirkung attestieren. Unser Augenmerk gilt nun der Erforschung der zugrunde liegenden Mechanismen. Darüber hinaus untersuchen wir den Stellenwert der Endocannabinoide in Diagnostik und Therapie bei kardiovaskulär erkrankten Patienten. Basierend auf einem besseren Verständnis der komplexen Interaktionen des Endocannabinoidsystems streben wir nach der Identifikation neuer therapeutischer Ansatzpunkte.

Thematische Schwerpunkte:

Endocannabinoidsystem – Vaskuläre Inflammation – Atherogenese – Endotheliale Dysfunktion – Endotheliale Regeneration (Molekularbiologie, Tiermodelle, klinische Studien)

  • Vaskluäre Inflammation, Endocannabinoidsystem
  • Endotheliale Apoptose, Endothelfunktion, Atherosklerose
  • Regulation der Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen und Endothelzellen
  • Vaskuläre Reparaturmechanismen
  • Proinflammatorische Zytokine und vaskuläre Zellen
  • Vaskulärer oxidativer Stress, beteiligte Enzymsysteme

Mitglieder und Kontakte:

Dr. med. Julian Jehle
E-Mail: Julian.Jehle@ukbonn.de
Publikationen: www.ncbi.nlm.nih.gov


Prof. Dr. med. Georg Nickenig
E-Mail: Georg.Nickenig@ukbonn.de
Publikationen: www.ncbi.nlm.nih.gov


Kooperationspartner:
Prof. Dr. rer. nat. A. Zimmer, Institut für Molekulare Psychiatrie, Universität Bonn
Prof. Dr. rer. nat. B. Lutz, Institut für Physiologische Chemie, Universität Mainz
Prof. Dr. med. G. Hartmann, Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie, Universität Bonn
Prof. Dr. med. V. Hornung, Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie, Universität Bonn
Prof. Dr. med. E. Latz, Institut für Angeborene Immunität, Universität Bonn
Prof. Dr. med. B. Fleischmann, Institut für Physiologie I, Universität Bonn
uvm.

Fokus Molekulare Therapien

Eine Vielzahl komplexer molekularer Zusammenhänge tragen zur Atherogenese bei. Eine eindeutige Ätiologie der Atherosklerose ist bisher noch nicht vollständig aufgeklärt worden. Wichtig ist neben der adäquaten Behandlung die Notwendigkeit, Risikofaktoren, welche die Entstehung der Atherosklerose begünstigen, zu erkennen und wenn möglich zu modifizieren. Daher ist die Charakterisierung und Entwicklung neuer molekularer Therapiekonzepte essentiell um das Fortschreiten der Atherosklerose zu bremsen und auf diese Weise kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern. Unter Verwendung von Zellkultur- und Tiermodellen werden mehrere thematische Schwerpunkte erarbeitet.

Thematische Schwerpunkte:

Experimentell:

  • Vaskulärer oxidativer Stress und vaskuläre Inflammation
  • Endotheliale Dysfunktion
  • Pathogenese und Mediatoren der Atherogenese
  • Identifizierung und Charakterisierung neuer Zielstrukturen
  • Cholesterin- und diabetes-induzierte Atherosklerose (RAAS, AT1-Rezeptor-Interaktionen, PPAR, Östrogen/GPR30, MRP1, MPO, Relaxin-2)
  • Antioxidative und gefäßprotektive Mechanismen von Vitamin K und der Vitamin-K-Epoxidase-Reduktase (VKORC1 und VKORC1L1)
  • Rolle von ER-Stress in der Entzündungsreaktion nach vaskulärem Schaden
  • Regulatorische Effekte des Endocannabinoidsystems auf die Funktion neutrophiler Granulozyten/MPO in der Frühatherosklerose.

Klinisch-Experimentell:

  • Prädiktiver Wert von inflammatorischen Markern/MPO bei Patienten mit pAVK
  • Prädiktiver Wert von EC bei Patienten mit KHK
  • Prädikter Wert von Relaxin-2-Spiegeln bei Patienten mit ACS

Mitglieder und Kontakte:

Dr. med. Vedat Tiyerili
E-Mail: Vedat.Tiyerili@ukbonn.de
Publikationen: www.ncbi.nlm.nih.gov


Adem Aksoy
Bakary Camara

AG Endotheliale Regeneration, Fokus Vaskuläre Interzelluläre Kommunikation

Zelluläre Mikrovesikel stellen zentrale Regulatoren der kardiovaskulären Gesundheit und Krankheitsentstehung dar. Ihre genaue Rolle bei der Genese, Progression und Regeneration kardiovaskulärer Erkrankungen wie der Atherosklerose ist bisher wenig untersucht. In drei Forschungsschwerpunkten untersuchen wir grundlagenwissenschaftlich die Biogenese und zelluläre Wirkung, translational das präklinische therapeutische Potential und klinisch die Bedeutung von Mikrovesikeln bei Patienten. Fachgebiet-übergreifende Kooperationen ermöglichen eine transdisziplinäre Aufarbeitung (patho-)physiologischer, interzellulärer Kommunikationsmechanismen, die als Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieoptionen zur Behandlung degenerativer kardiovaskulärer Erkrankungen dienen könnten.

Thematische Schwerpunkte:
Endotheliale Dysfunktion – Endotheliale Regeneration – vaskuläre Inflammation – Atherogenese – (Molekularbiologie, Tiermodelle, klinische Studien)

Grundlagenwissenschaftliche Schwerpunkte:

  • Screening von biologischen Inhalten extrazellulärer Vesikel (EVs)
  • Einfluss von atherogenen Konditionen (Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus, oxidativer Stress) auf biologischen Inhalt und Funktion von EVs
  • Exploration von Sorting- und Verpackungsmechanismen zellulärer Bestandteile in EVs
  • Interzelluläre Kommunikationsmechanismen durch EV-vermittelten horizontalen Gentransfer
  • Rolle und Funktion von microRNAs und long non-coding RNAs in EVs
  • Einfluss von EVs auf Proliferation und Phänotyp glatter Gefäßmuskelzellen und Endothelzellen
  • Einfluss der Inflammasom-Aktivierung auf Inhalt und Funktion von EVs
  • Untersuchung des therapeutischen Potentials genetisch modifizierter EVs

Klinische Schwerpunkte:

  • EVs als Biomarker bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung
  • Freisetzungskinetik von EVs und microRNAs bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung nach kardialem Stress
  • Expressionsprofil zirkulierender microRNAs bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung und Diabetes mellitus Typ II
  • Zirkulierende microRNAs als diagnostischer und prognostischer Marker bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung
  • EVs und zirkulierende microRNAs als Biomarker bei Patienten mit hochgradiger Aortenklappenstenose

EVs und zirkulierende microRNAs als Biomarker bei Patienten mit hochgradiger Aortenklappenstenose

Überblick über die Funktionen von EVs in der kardiovaskulären (Patho-)Physiologie. Die Rolle von EVs als Transfervehikel für biologische Nachrichten und ihre Funktion als Biomarker ist hier u.a. schematisch dargestellt. Adaptiert nach El Andaloussi et al; „Extracellular vesicles: biology and emerging therapeutic opportunities“; Nature reviews drug discovery 2013.

Mitglieder und Kontakte:

Univ.-Prof. Dr. med. Nikos Werner
E-mail: Nikos.Werner@ukbonn.de
Publikationen: www.ncbi.nlm.nih.gov


Dr. med. Felix Jansen
E-mail: Felix.Jansen@ukbonn.de
Publikationen: www.ncbi.nlm.nih.gov


Wissenschaftliche Mitarbeiter:
Dr. med. Philipp Pfeifer, Assistenzarzt
Dr. med. Andreas Zietzer, Assistenzarzt
Dr. med. Philip Goody, Assistenzarzt
Theresa Schmitz, MTA
Anna Flender, MTA
Cand. med. Han Wang
Cand. med. Yangyang Liu
Cand. med. Tobias Stumpf
Cand. med. Martin Dombrowski
Cand. med. Lisa Schäfer
Cand. med. David Pinsdorf
Cand. med. Ansgar Nils Ackerschott
Cand. med. Qian Li
Cand. med. Xu Xiang

Regionale/nationale Kooperationen:
Rheinische Friedrich Wilhelms-Universität Bonn:
Prof. Dr. Pfeifer, J. Beuel: Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Prof. Dr. Latz, Dr. Franklin: Institut für angeborene Immunität
Prof. Dr. Fleischmann, Dr. Wenzel: Institut für kardiovaskuläre Physiologie
Prof. Gieselmann, Dr. Sylvester: Institut für Biochemie und Molekularbiologie
Dr. Lars Eichhorn: Klinik für Anästhesiologie und operative Intensivmedizin
Prof. Dr. Bloch, Dr. Wahl: Sporthochschule Köln

Internationale Kooperationen:
Dr. Yang, MD, PhD, Feinberg Cardiovascular Research Institute, Northwestern Universtity Chicaco, USA

AG Kardiovaskuläre Immunologie, Fokus Angeborene Immunologie

Im Fokus der Arbeitsgruppe steht die Erforschung der Pathogenese und Therapie der Atherosklerose, unter Zuhilfenahme zellbiologischer, molekularbiologischer, tierexperimenteller und klinisch-experimenteller Methoden.
Schwerpunkte sind hierbei die Erforschung und Therapie der vaskulären Inflammation im Allgemeinen und des NLRP3-Inflammasoms als Bestandteil des angeborenen Immunsystems im Speziellen, sowie die endotheliale Dysfunktion und die Rolle von Cholesterinkristallen im Prozess der Atherogenese.
Ein Schwerpunkt der klinischen Forschung ist zum einen die Übertragung von zellkultur- und tierexperimentell gewonnenen Befunden auf den Menschen. Zum anderen wird der Einfluss und die prognostische Bedeutung zellulärer Biomarker bei Patienten/-innen mit Herz-Kreislauferkrankungen untersucht.

Thematische Schwerpunkte:
Vaskuläre Inflammation – Atherogenese – Endotheliale Dysfunktion – Endotheliale Regeneration (Molekularbiologie, Tiermodelle, klinische Studien)

  • Vaskluäre Inflammation, NLRP3-Inflammasom
  • Nukleinsäure Rezeptoren und Entzündungsreaktion bei Gefäßverletzung
  • Inflammasom-induzierte interzelluläre Signaltransduktion durch Mikropartikel
  • Die Rolle des CLEC4E-Rezeptors in der Atherogenese
  • Cholesterinkristalle und deren Auflösungskapazität durch humanes Serum
  • Endotheliale Progenitorzellen und kardiale Funktion
  • Endotheliale Apoptose, Endothelfunktion, Atherosklerose
  • Vaskulärer oxidativer Stress, beteiligte Enzymsysteme, Endothelfunktion, Atherosklerose
  • Renin-Angiotensin-System, AT1-Rezeptor-Regulation, Endothelfunktion, Atherosklerose, metabolisches Syndrom
  • Regulation der Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen und Endothelzellen
  • Proinflammatorische Zytokine und vaskuläre Zellen
  • Vaskuläre Effekte von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statinen)
  • Lipoproteine und vaskuläre Zellen

Mitglieder und Kontakte:
Priv.-Doz. Dr. med. Sebastian Zimmer
E-Mail: Sebastian.Zimmer@ukbonn.de
Publikationen: www.ncbi.nlm.nih.gov


Dr. med. Alexander Krogmann, Assistenzarzt
Dr. med. Thorsten Mahn, Assistenzarzt
Dr. med. Philipp Pfeiffer, Assistenzarzt

Fokus Aorten- und Aortenklappenerkrankungen

Im Fokus der Nachwuchsgruppe steht die Pathogenese und Therapie der Atherosklerose der thorakalen und abdominellen Aorta, des abdominellen Aortenaneurysmas und der degenerativen Aortenklappenstenose im Kleintiermodell. Schwerpunkte sind die Erforschung der vaskulären und valvulären Inflammation mit Blick auf angeborene und erworbene Immunität und die Immuntherapie durch experimentelle Ansätze. Die erhobenen Daten werden in Patientenkohorten i.S. eines translationalen Ansatzes überprüft.

Thematische Schwerpunkte:
Atherogenese der thorakalen und abdominellen Aorta – Degenerative Aortenklappenstenose – Abdominelles Aortenaneurysma – Monozyten – T und B Lymphozyten – Immunmodulatorische Therapie

Mitglieder und Kontakte:
Dr. med. Martin Steinmetz
E-Mail: Martin.Steinmetz@ukbonn.de


Dr. med. Eva Steffen, Assistenzärztin
Dr. med. Tobias Radecke, Assistenzarzt
Frau Cristina Göbbel, Chemielaborantin / MTA
Cand. med. Charlotte Schmitter
Cand. med. Julia Lorenz
Cand. med. Christin Reimers
Cand. med. Sarah Nordsiek
Cand. med. Lena Weiß
Cand. med. Marie Hennig

Fokus Kardiovaskuläre Regeneration

Inflammation plays a key role for both tissue regeneration and disease progression. While the process of regeneration is a transient acute inflammation with repair and recovery of damaged tissue, chronic inflammation is characterized by the persistent presence of inflammatory cells and organ dysfunction. These processes are influenced by molecular and cellular interactions guided by hormone and enzyme systems as well as by availability and properties of regenerating cells.

The central topic of our present studies is to investigate novel mechanisms of molecular and cellular interactions in the context of cardiovascular regenerative therapies. Pharmacologically based as well as cell-based therapeutic approaches and their role in cardiovascular regeneration are examined.

Focusing on pharmacotherapeutic interventions endothelial regeneration is at least partially mediated by vasoprotective molecular interactions of the female sex hormone estrogen with peroxisome proliferator activated receptors gamma (PPARγ), the PPARγ-agonist pioglitazone or the angiotensin-I-receptor-blocker (AT1R-blocker) telmisartan with intrinsic PPARγ-agonism. PPARγ-agonism exerts its additional protective effect on the vessel wall by reduction of oxidative radicals and reduced presence of inflammatory cells resulting in improved vascular endothelial function and diminished atherosclerotic plaque formation. In addition to these studies on vascular regeneration under the influence of estrogen, pioglitazone and telmisartan, the importance of the multidrug-resistance-related protein 1 (MRP1) on vascular degeneration as part of atherosclerosis is investigated. Inhibition of MRP1 prevented the pro-oxidative action of angiotensin II (Ang II) and partially improved endothelial function and reduced formation of atherosclerotic plaques in apolipoprotein E (ApoE) knockout mice. The antioxidant effects of MRP1-inhibition could also be detected after myocardial injury by improved cardiac function and reduction of cardiomyocyte apoptosis. Similar to PPARγ, the examined MRP1 unfolds its protective effect on the vessel wall by reduction of oxidative radicals and reduced presence of inflammatory cells and cell apoptosis.

Studies focusing on cell-based therapies show that circulating monocytes are involved in the regeneration and repair of the endothelial cell (EC) layer. Accelerated endothelial regeneration, reduced neointima formation and improved endothelial function have been demonstrated after transfusion of labeled monocytes in vivo. Moreover, co-cultured monocytes improve regenerative properties of endothelial progenitor cells. Cell-based interventions are performed by intravascular cell injections. As a result, a large part of the injected cell suspension is lost in circulation without acting effectively at the site of EC damage. Loading injected endothelial progenitor cells with magnetic nanoparticles (MNP) significantly increases the number of transplanted cells retained at the side of injury when magnets and magnetic fields are applied. Myocardial regeneration is studied in animal models by cellular cardiomyoplasty. In this approach, a suspension of mechanically and enzymatically prepared fetal skeletal muscle tissue of the mouse was injected into the damaged heart muscle. Similar to clinical trials these myoblasts triggered serious ventricular tachycardia during electrophysiologic testing. However, combined cell and gene therapy with genetically modified myoblasts expressing the gap junction protein connexin 43 resulted in a significant reduction of cardiac arrhythmia after cell transplantation.

In summary, our studies show that the balance between damage and regeneration of both endothelium and myocardium is modulatable by pharmacological and cell-based therapies. We identified PPARγ and MRP1 as promising targets for anti-oxidative and anti-inflammatory treatment strategies to tip the balance towards regeneration and prevent progressive and chronic inflammation. Cell-based interventions on cardiovascular recovery processes were shown to be also effective to launch and support endogenous repair mechanisms. A better understanding of inflammation modulation, gender dependent or cell-based treatment options is a key step to identify novel therapeutic targets. New findings will first favor resolution of acute inflammation after tissue injury and prevent or reverse chronic inflammation in atherosclerotic disease, second preclude myocardial remodelling after acute myocardial injury and third halt the progressive loss of cardiac function in chronic failing myocardium.

Thematische Schwerpunkte:

  • gender dependent influence of estrogen
  • gender independent role of RAAS on ROS production, vascular inflammation and regeneration
  • cell-based interventions on cardiovascular repair and recovery processes

Mitglieder und Kontakte:
Priv.-Doz. Dr. med. Marc Ulrich Becher
E-Mail: Ulrich.Becher@ukbonn.de
Publikationen: www.ncbi.nlm.nih.gov

Arbeitsgruppe Experimentelle Elektrophysiologie

Experimentelle Elektrophysiologie

Herzrhythmusstörungen haben einen beträchtlichen Anteil an der kardiovaskulären Morbidität in Deutschland, wobei die Entstehungsmechanismen dieser komplexen Krankheitsbilder bisher nur unzureichend geklärt sind. In der Arbeitsgruppe „Experimentelle Elektrophysiologie“ werden die Leitungseigenschaften des Herzens im Kleintiermodell (Maus) untersucht, um die Mechanismen von Herzrhythmusstörungen der Vorhöfe und Hauptkammern genauer zu verstehen.

Hierbei findet die invasive elektrophysiologische Untersuchung der Maus mittels transvenöser, rechtskardialer Katheterisierung Anwendung. Diese ermöglicht einerseits die valide Prüfung sämtlicher relevanter Parameter der atrialen, AV-nodalen und auch ventrikulären Erregungsleitung sowie andererseits über die elektrische Vorhof- und Hauptkammerstimulation eine atriale und ventrikuläre Vulnerabiltiätsprüfung (Vorhofflimmer-, respektive Kammertachykardie-Induktion) (Abbildung A und B). Die kardialen Leitungseigenschaften können darüber hinaus im Langendorff-perfundierten Mausherz ex vivo mittels Epikardialem Mapping charakterisiert werden (Abbildung C und D).

Tierexperimentell kommen verschiedene pathologische Modelle zur Anwendung (z.B. Kryo-Infarkt, Angiotensin-induzierte Hypertonie, transverse aortale Konstriktion (TAC)).

Die unserem Labor zur Verfügung stehenden Tiermodelle sowie in und ex vivo Untersuchungen erlauben, gemeinsam mit zusätzlichen molekularbiologischen und (immun-) histochemischen Methoden, in entscheidendem Maße die Einordnung der funktionellen Relevanz zellulärer oder molekularbiologischer Alterationen auf elektrophysiologische Charakteristika im kardiovaskulären System. Einer möglichst genauen Charakterisierung solcher proarrhythmogener Substratfaktoren wird aktuell eine zunehmende Bedeutung in der Entwicklung neuer therapeutischer Strategien in der Arrhythmie-Behandlung zugemessen.

Thematische Schwerpunkte:

  • Connexine und kardiale Konduktion und Arrhythmogenese
  • Therapie maligner Arrhythmien nach Myokardinfarkt
    • Zelluläre Ersatztherapie
    • Medikamentöse Therapie
  • Einfluss von myokardialen Strukturproteinen auf die Arrhythmogenese
  • Sepsis und Vorhofflimmern
  • Einfluss von Hypoxie auf die Genese des Vorhofflimmerns
  • Optogenetik zur Therapie von Arrhythmien

Abbildung:
A: Oktapolarer Maus EPU Katheter (8 Elektroden, 2F; NuMed Inc., USA) zur in vivo elektrophysiologischen Untersuchung der Maus. B: Schematische Darstellung der transvenösen rechtsventrikulären Katheterisierung und atrialer sowie ventrikulärer Stimulation. C: Apparat zur Langendorff-Perfusion des isoliert schlagenden Mausherzens. D: Farbcodierte Auflösung der rechten (RV) und linken (LV) Kammer einer Wildtypmaus spontan und unter elektrischer Stimulation. Rot: früheste Erregung; Blau: späteste Erregung.

Mitglieder und Kontakte:

Univ.-Prof. Dr. med. Jan Wilko Schrickel
E-Mail: Jan.Schrickel@ukbonn.de
Publikationen: www.ncbi.nlm.nih.gov


Priv.-Doz. Dr. med. René Andrié
E-Mail: Rene.Andrie@ukbonn.de
Publikationen: www.ncbi.nlm.nih.gov


Dr. med. Florian Stöckigt
Dr. med. Thomas Beiert
Dr. med. Markus Linhart